易瑞沙(印度易瑞沙)

    易瑞沙  (印度易瑞沙 )（吉非替尼，英文名Gefitinib Tablet、Iressa、ZD1839）是一种新型的小分子量肿瘤治疗药物，其作用机制主要是通过抑制EGFR自身磷酸化而阻滞传导，抑制肿瘤细胞的增殖，实现靶向治疗。临床主要用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，尤其对肺腺癌疗效确切，对鳞癌的疗效较腺癌和肺泡癌的低，但临床大量资料表明：根据肺癌患者的实际情况选用易瑞沙（吉非替尼）治疗后，仍有部分肺鳞癌和其它非小细胞肺癌的患者效果比较明显，且具有良好的耐受性。

易瑞沙  性状
　　褐色，圆形，双凸面，薄膜衣片；一面印有“GEFTINAT”，另一面印有“250”。每片含吉非替尼 250mg。
药物动力学特性 　　吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。
药物代谢动力学特性
　　静脉给药后，吉非替尼迅速廓清，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时吉非替尼每天给药1 　　次出现2-8倍蓄积，经7-10天的给药后达到稳态。24小时间隔用药，循环血浆药物浓度一般维持在2-3倍之间。
易瑞沙吸收
　　口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。癌症患者的平均吸收生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。在一项健康志愿者的实验中，当pH值维持在pH5以上时，吉非替尼的吸收减少47%(见4.4和4.5节)。
分布
　　在吉非替尼稳态时的平均分布容积为1400L，表明组织分布广泛。血浆蛋白结合率近90%。吉非替尼与血清白蛋白及αl—酸性糖蛋白结合。
代谢
　　体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶只有CYP3A4。体外研究显示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一项临床试验中，吉非替尼与metoprolol(美多心安，一种CYP2D6酶底物)合用使该组的作用有少量的增高(35%)，其实际临床意义尚未估计。在动物实验中吉非替尼未显示酶诱导作用，并且对其它的细胞色素P450酶也没有显著抑制作用（体外）。 　　吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N—丙基吗啉类的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。 　　在人血浆中分离到的主要代谢物是O-desmethyl 吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此对吉非替尼的临床活性无明显作用。
清除
　　吉非替尼总的血浆廓清约为500mL/min。主要通过粪便排泄，约4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。
易瑞沙功能与印度易瑞沙主治
　　本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。对于化学治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于客观反应率指标而确立的，尚无对照性的研究显示改善疾病相关症状和延长生存期方面的临床受益。本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照的临床研究，尚待设计良好的对照的临床试验进一步证实。 　　对于非小细胞肺癌的一线治疗，两个大型的随机对照临床试验结果表明：基于铂剂的二联化疗方案合用本品治疗后未显示任何受益，因此，吉非替尼不适用于此种治疗。
特殊人群
　　根据人群用药资料，没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、体重、性别、种族或肌苷清除率之间有相关性。一项包括41例实体肿瘤伴有肝转移，而肝功能正常、中度或重度损害的患者的临床研究中对吉非替尼进行评价。研究显示，口服吉非替尼每日剂量250mg 后，达到稳态时间、总的血浆清除率和稳态药物暴露水平（Cmaxss, AUC24ss）在肝功能正常组和中度损害组结果相似。从4例由于肝脏转移造成的严重肝功能不全的患者得到的数据提示稳态药物暴露水平亦与肝功能正常患者相似。没有在肝硬化或肝炎引起的肝功能损害患者中对进行研究。
与处方者有关的临床前安全资料
　　吉非替尼未显示基因毒性倾向。 　　与吉非替尼的药理学活性相符合，当剂量给到20mg/kg/天时，可观察到鼠的生育能力减低。在器宫发生时期给高剂量(30mg/kg/天)时对鼠的胚胎发育无影响,但对于兔子，20mg/kg /天及以上的剂量则可减轻胎儿的重量。在两个物种间均未诱导出畸形。在鼠的妊娠及分娩期间给于20mg/kg/天的剂量可减少幼鼠的生存(见妊娠和哺乳节)。 　　在鼠分娩后连续14天口服碳14标记的吉非替尼，乳汁中放射活性的浓度高于血液中的浓度（见妊娠和哺乳节）。 　　非临床(体外)研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏活动复极化过程(如QT间期）的可能性。其临床意义尚不知道。 　　吉非替尼的致癌研究尚未进行。
适应症
　　吉非替尼适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
用法与用量
　　推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。 　　不推荐用于儿童或青少年，对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究。 　　不需要因患者的年龄，体重，性别或肾功能状况以及对因肿瘤肝脏转移引起的中度或重度肝功能不全的患者进行剂量调整。（参见“药物代谢动力学特性”部分）
不良反应
　　最常见的药物不良反应( ADRs )为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率20%以上，一般见于服药后一个月内，通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的ADRs(CTC标准3或4级)。因ADRs停止治疗的患者仅有1%。 　　可出现的ADRs总结如下: 　　常见 　　(>1-≤10%) 　　消化系统: 　　代谢和营养: 　　皮肤及附器: 　　全身: 　　眼科: 　　呕吐，主要为轻度或中度(CTC1或2级)。 　　厌食，轻或中度(CTCl或2级)。 　　口腔粘膜炎，多数轻微(CTC1级)。 　　继发于腹泻、恶心、呕吐或厌食引起的脱水。 　　肝功能异常，主要包括无症状性轻或中度转氨酶升高(CTCl或2级)。 　　指甲毒性。 　　脱发 　　乏力，多为轻度 (CTC1级) 　　结膜炎和睑炎，主要为轻度(CTC1级)。 　　非常常见 　　（>10%） 　　消化系统： 　　皮肤及附件： 　　腹泻，主要为轻度(CTC1级)，少有中度(CTC2级)，个别报道严重腹泻伴脱水者(CTC3级)。恶心，主要为轻度(CTC1级)。 　　皮肤反应，主要为轻或中度(CTCl或2级)多泡状突起的皮疹，在红斑的基础上有时伴皮 　　肤干燥发痒。 　　不常见 　　(>0.1-≤1%） 　　血液和淋巴: 　　眼科: 　　呼吸： 　　在服用华法令的一些患者中出现国际正常值（INR）升高及/或出血事件 　　角膜糜烂，可逆，有时伴异常睫毛生长。 　　间质性肺病，常较严重（CTC3-4）级，已有致死性病历的报道。 　　罕见 　　(>0.01- &pound;0.1%) 　　消化系统: 　　胰腺炎. 　　极罕见 　　(<0.01%) 　　皮肤及附件： 　　过敏反应，包括血管性水肿和风疹. 　　毒性表皮坏死溶解和多型红斑仅有个案报道 　　* 在全球范围的临床研究和上市后应用（仅在日本）中，接受吉非替尼治疗的约66000例患者中，间质性肺病总的发生率在日本以外的患者大约0.3%（包括39000例患者），在日本约为2%（大约27000例患者）。（间质性肺炎一般会在服药后一两月左右表现出来，如果服药期间出现咳嗽胸闷症状突然加重的情况，请立即停药并联系我们或者您的主治医生。间质性肺炎在我国的发生率是很低的，一般无需过度担心，但不排除这种可能。）
禁忌
　　已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重超敏反应者。
注意事项
　　接受吉非替尼治疗的患者，偶尔可发生急性间质性肺病，部分患者可因此死亡（见'可能出现的不良反应'节）。伴发先天性肺纤维化/间质性肺炎/肺尘病/放射性肺炎/药物诱发性肺炎的患者出现这种情况时死亡率增加。如果患者气短，咳嗽和发热等呼吸道症状加重，应中断治疗，及时查明原因。当证实有间质性肺病时，应停止使用吉非替尼并对患者进行相应的治疗。 　　已观察到无症状性肝转氨酶升高(见'可能出现的不良反应'节)。因此，建议定期检查肝功能。可谨慎的用于肝转氨酶轻中度升高的患者。如果肝功能损害严重，应考虑停药。 　　诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与CYP3A4诱导剂（如苯妥因、氨甲酰氮卓、利福平、巴比妥盐类或St John’s Wort）合用可降低疗效(见'药物相互作用'节)。 　　已报道在服用华法令的一些患者中出现国际正常值(INR，International Normalised Ratio)升高及/或出血事件(见'可能出现的不良反应'节)。服用华法令的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。 　　能使胃的PH值持续升高的药物可降低吉非替尼的血浆浓度并进而降低疗效(见 　　'药物相互作用'节和'药物代谢动力学特性'节)。 　　应告诫患者当以下情况加重时即刻就医: 　　·任何眼部症状 　　·严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食 　　这些症状应按临床需要进行处理(见'可能出现的不良反应'节)。 　　同时见'妊娠和哺乳'和'对驾驶及操纵机器能力的影响'节。 　　对驾驶及操纵机器能力的影响 　　在治疗期间，可出现乏力的症状，这些患者在驾驶或操纵机器时应给与提醒。
孕妇及哺乳期妇女用药
　　目前尚无用于妊娠或哺乳期女性的资料。在动物实验中已观察到生殖毒性。动物实验也在兔的乳汁中检测到吉非替尼及其部分代谢物(见'与处方者有 　　关的临床前安全性资料'节)。 　　在接受治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠，并建议哺乳母亲停止母乳喂养。
药物相互作用
　　体外试验证实吉非替尼通过CYP3A4代谢。 　　在健康志愿者中将吉非替尼与利福平（已知的强CYP3A4诱导剂）同时给药,吉非替尼的平均AUC降低83%(见'警告和预防'节)在健康志愿者中将吉非替尼与itraconazole（一种CYP3A4抑制剂）合用,吉非替尼的平均AUC增加80%。由于药物不良反应与剂量及作用时间相关，该结果可能有临床意义。与能引起胃PH持续升≥5的药物合用，可使吉非替尼的平均AUC减低47%(见'警告和预防'和'药物代谢动力学特性'节) 　　对人肝微粒体进行的体外试验证实，吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系的CYP 3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导、抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用，体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP 2D6。 　　以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义地药物相互作用地药物或药物类别 ：影响吉非替尼的药物 ：已证明的相互作用 - 抑制CYP3A4的药物 ：在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑(一种CYP 3A4抑制剂)合用，吉非替尼的平均AUC升高80％。由于药物不良反应与剂量及暴露量相关，该升高可能有临床意义。虽然未进行与其他CYP 3A4抑制剂相互作用的研究，但这一类药物如酮康唑，克霉唑，利托那韦同样可能抑制吉非替尼的代谢。　 　　升高胃pH值的药物 　　在健康志愿者中进行临床研究，表明与能明显持续升高胃pH至≥ (greater than or equal to) 5的药物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，这可能降低吉非替尼疗效。 　　利福平 ：在健康志愿者中将吉非替尼与利福平(已知的强CYP 3A4诱导剂)同时给药吉非替尼的平均AUC比单服时降低83％。 　　理论上可能有相互作用的药物 - 其他CYP 3A4诱导剂 ：诱导CYP 3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与CYP 3A4诱导剂(如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草)合用可降低疗效。 　　吉非替尼对其他药物的作用 ：已证明的相互作用 - 通过CYP 2D6代谢的药物 ：在一项临床试验中，吉非替尼与美托洛尔(一种CYP 2D6酶底物)合用，使美托洛尔的暴露量升高35％。吉非替尼与其他由CYP 2D6代谢的药物同服，可能会升高后者的血药浓度。 　　理论上可能有相互作用的药物 - 华法林 ：虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究，在一些服用华法林的患者中报告了INR增高和/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或INR的改变。
药物过量
　　对于服用过量吉非替尼还没有特异的治疗方法，现在尚不知过量服用的特殊征候。在I期临床试验中，少量患者服用到每天1000mg的剂量。观察到一些不良反应的发生频率和严重程度增加，主要是皮疹和腹泻。对于过量引起的不良反应应给予对症处理；特别是严重腹泻应给与恰当的治疗。
规格
　　250mg/片。 10片/铝箔板
贮藏
　　30℃以下，储存在原包装内（处于室内阴凉处保存即可） 　　有效期：2年
购买时需注意
　　近日据国家食品药品监督管理局公布：全年我国共查处假药品案件24.6万件，涉案总值3.6亿元人民币。无独有偶，世界卫生组织新闻发言人日前在日内瓦说，全球药品销售中，假药占10%，其年销售额高达到320亿美元。假药的制造与销售如此猖獗，给人们的身心造成的危害，给国家经济带来的损失，更是无法计量。 　　
严厉查处假药虽然是国家专门机构的职责，然而作为普通消费者也需要掌握一些简便有效的识别方法。 　　
■看批准文号 　　国家药监局规定自2003年6月30日后生产的药品实施新的批准文号，废止原批准文号[×卫药准字]和[×卫药健字]。新批准文号格式是：国药准字+1位拼音字母+8位数字，字母用拼音字头表示药品类别，数字表示批准药品生产的部门、年份及顺序号。假药常使用废止的批准文号。 　　
■看生产厂家 　　根据国家药监局规定，规范药品说明书必须注明生产企业名称、地址、邮政编码、电话号码、传真号码、网址等，便于患者联系以辨真假。假药中此类项目的内容往往不全。 　　
■看药品包装 　　合格药品的外包装质地好、字体和图案清晰、印刷套色精致、色彩均匀、表面光洁、防伪标志亮丽。假药的外包装质地差、字体和图案印刷粗糙、色彩生硬、防伪标志模糊。 　　
■看药品说明书 　　合格药品说明书的纸张好，印刷排版均匀，连最小的字体也十分清晰，内容准确齐全，适应证限定严格。而假药说明书的纸张质量差、字迹模糊、内容不全、排列有误、随意夸大疗效和适应范围。 　　
■看批号和日期 　　合格药品的包装上应标明[产品批号]、[生产日期]、[有效期至]三项缺一不可，字迹多为激光打印。假药常三项中缺一至两项，而且打印的字迹多为油印。 　　
■看药品外观 　　仔细观察假药的外观，往往存在以下问题： 　　片剂：药片颜色不均匀、变色、出现斑点、粘连、松片、潮解等；糖衣片表面褪色露底、裂开、发霉。 　　注射剂：出现变色、混浊、沉淀、结晶、絮状物等。 　　水剂：出现沉淀、结晶、发霉、絮状物。 　　冲剂：出现发粘、结块、溶化、颗粒不均匀。 　　膏剂：出现失水、干涸、水油分离、有油败气味。
　　为了谨防买假上当，广大患者应注意到合法正规的医疗机构和药店购买，而且保存好药品包装、说明书和发票。切不可图方便或贪便宜到无《医疗机构许可证》的诊所或无《药品经营许可证》的药店购买。警惕打着免费讲课、赠品、义诊的招牌，实际推销假药的骗局；
印度易瑞沙对使用者的影响
　　小剂量吸入表面激素，即我们常用的二百-400微克/天，印度易瑞沙对身体的影响长短常小的，使用表面激素2年以内是安全的，不用担心这些副作用。假如是大剂量的吸入，就会产生一定的副作用，如骨质松散，所以对于长时间使用表面激素的孩子，我们会叫他适当吃点钙片;还有口腔溃疡，我们会叫孩子吸入激素后漱口;假如是特别大剂量的话，也会导致孩子生长缓慢。有研究表明，小剂量吸入激素5年对孩子的生长发育会有一点影响，但影响比较小;而另一方面，假如孩子反复肺癌印度易瑞沙不进行治疗的话，常常缺氧，生长发育也会受影响。但临床上，只有少数严峻的肺癌印度易瑞沙孩子需要使用大剂量、长时间的表面激素。　 　　实际上，现在治疗肺癌的印度易瑞沙主要以吸入表面激素为主，这种表面激素它不是成瘾性印度易瑞沙物，并不会导致成瘾。它通过局部吸收，直接作用于靶器官，很少进入血液轮回，副作用比口服印度易瑞沙物至少小10倍，但它的效果却比口服印度易瑞沙不止强10倍。
易瑞沙药物特性
　　易瑞沙是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生 吉非替尼结构式长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。药物代谢动力学特性静脉给药后，吉非替尼迅速廓清，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10天的给药后达到稳态。24小时间隔用药，循环血浆药物浓度一般维持在2-3倍之间。吸收口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。癌症患者的平均吸收生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。在一项健康志愿者的实验中，当pH值维持在pH5以上时，吉非替尼的吸收减少47%(见4.4和4.5节)。分布在吉非替尼稳态时的平均分布容积为1400L，表明组织分布广泛。血浆蛋白结合率近90%。吉非替尼与血清白蛋白及αl—酸性糖蛋白结合。代谢体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶只有CYP3A4。体外研究显示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一项临床试验中，吉非替尼与metoprolol(美多心安，一种CYP2D6酶底物)合用使该组的作用有少量的增高(35%)，其实际临床意义尚未估计。在动物实验中吉非替尼未显示酶诱导作用， 并且对其它的细胞色素P450酶也没有显著抑制作用（体外）。吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N—丙基吗啉类的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。在人血浆中分离到的主要代谢物是O-desmethyl 吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此对吉非替尼的临床活性无明显作用。清除吉非替尼总的血浆廓清约为500mL/min。主要通过粪便排泄，约4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。特殊人群：根据人群用药资料，没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、体重、性别、种族或肌苷清除率之间有相关性。一项包括41例实体肿瘤伴有肝转移，而肝功能正常、中度或重度损害的患者的临床研究中对吉非替尼进行评价。研究显示，口服吉非替尼每日剂量250mg 后，达到稳态时间、总的血浆清除率和稳态药物暴露水平（Cmaxss, AUC24ss）在肝功能正常组和中度损害组结果相似。从4例由于肝脏转移造成的严重肝功能不全的患者得到的数据提示稳态药物暴露水平亦与肝功能正常患者相似。没有在肝硬化或肝炎引起的肝功能损害患者中对进行研究。与处方者有关的临床前安全资料吉非替尼未显示基因毒性倾向。与吉非替尼的药理学活性相符合，当剂量给到20mg/kg/天时，可观察到鼠的生育能力减低。在器宫发生时期给高剂量(30mg/kg/天)时对鼠的胚胎发育无影响,但对于兔子，20mg/kg /天及以上的剂量则可减轻胎儿的重量。在两个物种间均未诱导出畸形。在鼠的妊娠及分娩期间给于20mg/kg/天的剂量可减少幼鼠的生存(见妊娠和哺乳节)。在鼠分娩后连续14天口服碳14标记的吉非替尼，乳汁中放射活性的浓度高于血液中的浓度（见妊娠和哺乳节）。非临床(体外)研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏活动复极化过程(如QT间期）的可能性。